国产罕见病药物“难产”，并不完全是技术原因

　　2021注定是罕见病产业爆发澎湃活力的一年。

　　11月初的医保谈判中,7款罕见病用药最终谈成进入医保,尤其是原价70万元一针的髓性肌萎缩症药品诺西那生钠,以极低的价格入围,无论对患者还是药企,这都是中国医保基金向罕见病药物敞开的关键一步。

　　回望2014年,上海市医学会罕见病分会主委李定国在接受《中国经济周刊》采访时,曾介绍“目前没有任何一家中国制药企业从事罕见病药物的研发”。如今不到10年,国内罕见病药物开发已燃起星星之火。

　　这次新纳入的7款罕见病用药中,有一款乙型血友病的治疗药品人凝血因子Ⅸ。这款国产药物开发历时7年、研发费用上亿元,进入医保后价格远低于进口同类产品。

　　资本市场也有利好消息。12月10日,成立于2012年的北海康成制药有限公司正式在香港联交所主板上市,成为中国罕见病第一股。

　　这一系列变化,与2018年《第一批罕见病目录》出台不无关系,更受到近几年医保支持的鼓励。业内认为,罕见病高价药的纳入极大鼓励了国内罕见病药物研发,预期医保还会继续纳入更多罕见病用药。

　　此前出于盈利考量,国内药企在罕见病市场罕有动作。这一次,中国罕见病产业弯道超车的时机到了吗?

　　数据来源:民生证券

　　01政策突破口

　　据商业咨询公司弗若斯特沙利文预测,中国罕见病药物市场将由2020年的13亿美元急速增至2030年的259亿美元(折合人民币1665亿元),年复合增长率为34.5%,而美国及世界其他国家的同期年复合增长率分别为10.5%及10%。

　　中国罕见病药物市场正在迅速扩大,这是2021年发生的新变化。

　　罕见病患病人数少,药物研发难度大,回报不确定性更高,这限制了药企研发积极性。此外,罕见病药物的高定价导致可及性难以提高,这是企业不得不考虑的问题。

　　从欧美罕见病药物开发历史可见,研发、注册、支付等各环节均需要政策性支持。《孤儿药法案》于1983年的出炉即成为美国罕见病药物提速的助推剂。

　　回溯国内罕见病产业发展,最大的突破莫过于2018年《第一批罕见病目录》(下称《目录》)的发布。《目录》为制定罕见病相关政策提供了重要依据。

　　虽然《目录》仅包含了121种罕见病,与国际上公认的7000多种罕见病相比并不全面,但它起码完成了两项使命:界定了罕见病的边界;为国内罕见病产业指引了方向。

　　《目录》发布后,中国相关部门制定印发《罕见病诊疗指南》并建立全国罕见病诊疗协作网,建立罕见病病例信息登记制度。2019年2月,财政部、海关总署、税务总局和国家药监局联合发布《关于罕见病药品增值税政策的通知》,对首批21个罕见病药品按简易办法依照3%征收率计算缴纳增值税。

　　谈及《第一批国家版罕见病目录》的出台,琅钰集团副总裁李杨阳表示:“其实大家很早就关注到罕见病领域,政策不太明朗的时候,确实也不知道怎么着手去做。《目录》的作用和意义还是很大的,起码给了从业者方向和信心。”

　　只有在《目录》出台后,这一系列政策才有了落地的依据,相关药物开发也才有了方向。

　　从历年医保目录收录罕见病用药数据可以看出趋势所在:

　　2009年版医保目录包含22个罕见病用药,覆盖13个病种的罕见病;

　　2017年版医保目录包含30个病种的罕见病用药,覆盖15个罕见病;

　　2019年版医保目录包含39罕见病用药,覆盖19个病种的罕见病;

　　2020年版医保目录包含45罕见病用药,覆盖22个病种的罕见病;

　　2021年12月,已有40余种被纳入了国家医保目录,涉及25种疾病。

　　数据来源:中国医保药品管理改革进展与成效蓝皮书,公开资料

　　2021年医保谈判中,“灵魂砍价”被演绎成了“对哭砍价”,痛点就在于:国内没有相应的药物,进口罕见病药的价格就很难降下来。

　　据《中国罕见病高值药物医疗保障研究报告》,截至2020年10月1日,有14种罕见病的国内上市的16种治疗药物未被纳入国家医保目录。其中有5种药物尚未有仿制药,年治疗花费皆超过百万元且需要患者终身维持用药。

　　2021版医保目录纳入的7 款罕见病用药中,两款就是这样的“天价药”,包括渤健的诺西那生钠注射液和武田的阿加糖酶α 注射用浓溶液。

　　客观的说,如果不是2020年那一场“70万天价药”的舆论风暴,诺西那生钠很难坐到谈判桌前,更不会开出超低价。

　　和全球原研药行业一样,只有竞品出现,才能逼迫原创新药降价争夺市场。这就是中国为什么要有自己的罕见病药物的根本原因。

　　02环境成熟了

　　中国的罕见病研发起步并不算晚。

　　1991年,中国开展了针对B型血友病的基因治疗临床试验。1997年,出版了《基因治疗》的彭朝晖回国创业,创立了国内第一家基因治疗专业公司:深圳赛百诺基因技术有限公司;2003年,赛百诺旗下的“今又生”获批上市。

　　这是国内获批上市的第一款、同时也是世界上的第一款基因治疗药物。可以说,基因治疗这股热风,中国并没有错过。

　　但是,没有错过不等于能够把握。2000年初,国内医药行业以大宗原料药、仿制药和中成药为主,“今又生”鹤立鸡群的同时,面临渠道、定价等方面的懵懂。同时,当时国内药监体系并未与国际接轨,国际上对”今又生“认可度不高。

　　屋漏偏逢连阴雨,加上同期国际上出现了一例因接受基因治疗而死亡的患者,基因治疗行业整体蒙灰,国内基因治疗的发展走向停滞。

　　回望“今又生”从辉煌走向平庸,研究基因治疗的ASC Therapeutics创始人、董事长姜儒鸿表示:这本质上反映了当时国内创新药商业环境的不成熟。

　　《目录》发布带来的信心推动了罕见病业务的繁荣,以及相关产品的接连上市。

　　首先是罕见病检测。华大基因,贝瑞基因、明码生物等公司纷纷布局罕见病检测。鉴于80%的罕见病为遗传性疾病,测序技术可以说是为罕见病而生。随着测序成本的不断下降,个体化的罕见病检测成为可能。以华大基因为例,2007年第一个中国人的基因组测序耗资300万美元,到2015年这个成本降到了600美元。

　　北京锦篮基因科技有限公司的成立亦是顺势而为。该公司主要针对神经肌肉病、遗传代谢性疾病、溶酶体贮积症等多种严重威胁人类生命的罕见病开发基因药物。企查查显示,公司成立于2018年6月8日,而《第一批罕见病目录》于当年5月11日正式发布。2021年2月,锦篮基因宣布完成近亿元的天使轮融资。

　　再来看北海康成。2020年9月,北海康成宣布,治疗黏多糖贮积症Ⅱ型药物Hunterase®获得中国国家药品监督管理局上市批准。

　　迄今,成立10年的北海康成有了13种药物组成的产品管线,其中3种已上市(其中3款均为授权引进)、4个处于临床阶段、1个处于临床前阶段,还有两个临床前的候选药物、3个基因治疗项目处于先导识别阶段。这些产品主要针对较为常见的罕见病和罕见肿瘤适应症。

　　2021年上半年,北海康成营业收入达到1219万元,已经超过2020年全年。

　　03 产业链向好

　　政策指引加上融资环境友好,罕见病产业链条也正在逐步走向完善,最新的基因技术也加入到罕见病的治疗中来。

　　以基因治疗领域为例。截至2020年2月,中国开展的基因治疗临床试验数量为1041项,位列全球第二;除临床研发外,复星凯特和药明巨诺两款CAR-T产品的获批上市,也进一步激发初创企业对于基因治疗的热情。

　　信念医药联合创始人、董事长兼首席科学家肖啸表示:“目前基因治疗产品的临床申报等流程审批上时间缩短了不少,国家对遗传类疾病的重大专项研究投入也在增多,这都坚定了基因治疗行业从业者的信心。”

　　基因治疗火热,带动了后续链条的逐步完善。国内CXO从业者药明生基、金斯瑞蓬勃生物、博腾生物、和元生物等均已开始布局基因治疗的CDMO服务。其中,12月7日,金斯瑞蓬勃生物宣布其在江苏镇江占地6400平方米的GMP生产车间正式投产。

　　业内人士对于基因治疗产业的兴起也抱有积极态度:虽然国内目前针对AAV技术的CDMO支持服务多处在临床前或少数早期临床试验,距离后续的商业化还有一段路程,但整体势头向好。只要创新环境在,技术升级就不是问题。

　　除了各技术路线上的产业闭环正在形成外,面对整个罕见病的支持链条也在逐步完善。除了基因检测服务已在国内得到重视,帮助罕见病患者健康管理平台也越来愈多,如子昂健康、京东健康。

　　互联网医疗让罕见病药物有了另一个终端出口,网上复诊、线下配送,移动互联场景下消费者熟悉的互联网医疗模式,最适合罕见病药物的推广。但罕见病患者人数少且分散,物流要求高,这个市场只有具备规模优势的互联网医疗头部企业才能有效服务。

　　04喜忧交加

　　罕见病领域的蓝海,也越来越被市场所看到,尤其是人口基数大的中国市场。

　　武田中国企业事务与患者服务部负责人张敏女士表示:未来的新技术突破很可能会发生在罕见病领域。

　　从《第一批国家版罕见病目录》的发布,到医保目录纳入罕见病用药,可以看出:中国罕见病市场正在崛起。在罕见病领域,中国市场有望实现从追赶到齐头并进甚至引领世界。

　　眼下,横亘在罕见病市场面前的最大问题便是支付难题。2020年,中国居民人均可支配收入为32189元。2021年12月医保谈判中,诺西那生钠注射液以“地板价”进入医保目录,即使考虑医保报销因素,家庭负担也不低。

　　而且,该事件振奋罕见病产业之余也带来了一些思考,那就是:单纯凭借药企让利,能否保证罕见病产业链条的持续运转?

　　对此,业内多家企业均表示:政府确实看到了罕见病市场,这是件好事,不过中国仍需要探索出符合自身国情的多元化支付体系,才能刺激企业创新,让更多患者用上药。

　　在欧美国家,罕见病患者的支付难题主要依赖于商保来解决。以美国为例,由于商保体系发达,美国居民的商保率保持在70%以上,加上政府提供的公共医疗保险,患者用药的实际承担费用并不算高。

　　1983年《孤儿药法案》正是在这一保险基础上,才给予制药企业定价自由权。而且美国政府要求,保险公司不能拒保罕见病患者。

　　美国罕见病药物市场可以实现制药公司、保险公司、患者同步受益,该模式能够实行的前提是:具有真实准确的罕见病单病种流调数据。因为保险公司需要对赔付和获益进行精算,需要有流行病学数据。

　　中国地域辽阔,人口基数大,医疗水平参差不齐,单病种流调数据很难完整呈现,尤其是在发病率极低的罕见病领域。这项工作需要医疗部门有长期、紧密的跟踪,并非一朝一夕能够完成。

　　数据来源:中国医保药品管理改革进展与成效蓝皮书

　　05期待支付多元

　　目前格局下,最能符合各方诉求的,就是推动真实有效的多元支付方案形成。

　　其中最显而易见的便是互联网医疗的力量。新冠疫情影响下,互联网医疗迅速全面开花。据2021年6月30日天眼查数据,国内目前存有9700家互联网医疗相关企业,其中7成企业成立于1年内。

　　从商业保险和医药出发的镁信健康,沟通社会上多种资源,帮助罕见病患者提供支付解决方案;以医药供应链服务和互联网医疗服务能力为优势的京东健康,通过建立“罕见病关爱中心”和成立罕见病关爱基金,并联合品牌商家共同发起公益捐赠服务模式“爱心东东”,为更多有困难的患者减轻支付压力、提供一站式服务……

　　除了互联网医疗外,地方医保、惠民保及社会组织基金的发展和活跃,也为患者的支付困境带来新希望。以惠民保为例,目前已有多地对罕见病提供了支付保障措施。虽然目前惠民保在保障范围和理赔门槛上仍有进步空间,但也需要看到它为罕见病患者的支付难题提供了新的解题思路。

　　“从创新药本质出发,药企以药物的有效性为担保,与医保部门合作,按照患者的疾病进程进行分期付款,也不失为一种好办法。”有药企坦言。

　　总的来说,目前国家主导的医保支付体系虽然能量强大,但需要完成“保基本”的职能,对罕见病药物的支持力度不会太大。没有纳入医保的罕见病药物,完全推给社会,商保又很难承接,只能靠慈善、公益来补充。

　　建立一套医保、商保、慈善共同参与的多元化支付体系,而不是“非此即彼”的支付方式,这才是今后保证中国罕见病药物开发事业最有力的推动因素。

　　2021年9月,国家医疗保障局在对十三届全国人大四次会议第3983号建议的答复中称,将一方面强化医疗救助兜底功能,另一方面加强与慈善组织的合作,引导慈善组织、慈善力量在罕见病等特定领域发挥作用。在此基础上,进一步健全多层次医保体系,大力推动发展商业健康保险,充分发挥商业保险风险管理和保障功能的作用,多层次提高参保患者医疗保障水平。

　　除了希望完善罕见病药品的支付流程,对于即将到来的《目录》能更新,业内给出的意见大都一致:希望尽快出新《目录》,希望纳入更多的罕见病种。

　　此外,还有业内声音称,对于国外有药的产品的引进,也要考虑完善对其药品的产权保护。

　　参考文献

　　1,《中国罕见病药物可及性报告》蔻德罕见病中心&艾昆纬中国(IQVIA)

　　2,张晔,王翔宇. 从罕见病行业发展看医药企业社会责任及政府激励作

　　用[J]. 医学与哲学,2021,42(04):9-14.

　　3,许闲. 惠民保的前世、今生与未来[J]. 上海保险,2021,(05):13-20.

　　4,普惠型商业补充医疗保险罕见病保障观察报告

　　5,国家医疗保障局关于政协十三届全国委员会第四次会议第4468号

　　(社会管理类371号)提案答复的函

　　附:

　　距离国家首批罕见病目录落地已过3年,中国罕见病领域的临床诊治、药物进展、政策支持进展如何?

　　即日起,健识局携手蔻德罕见病中心,从政策、产业、科研、临床、社会、患者组织六大方向,发布《国家首批罕见病目录影响力评估(2018-2021)》。